พระองค์ประสูติเมื่อ 21 กันยายน พ.ศ. 2385 เป็นโอรสของสุลต่านอับดุลเมจิดที่หนึ่ง ทรงขึ้นครองราชย์ต่อจากสุลต่านมูรัดที่ 5 ซึ่งประชวรด้วยโรคประสาทอย่างหนักจนถูกถอดออกจากราชบัลลังก์ พระองค์ซึ่งแสดงเจตจำนงอย่างชัดเจนว่าสนับสนุนระบบรัฐธรรมนูญจึงได้ขึ้นครองราชย์เมื่อ 1 กันยายน พ.ศ. 2419 อย่างไรก็ตาม เมื่อมีการเสนอร่างรัฐธรรมนูญต่อสุลต่าน พระองค์ได้พยายามต่อรองที่รักษาอำนาจไว้ให้ได้มากที่สุด รัฐธรรมนูญนี้ประกาศใช้เมื่อ 23 ธันวาคม พ.ศ. 2419 ซึ่งเป็นรัฐธรรมนูญที่ให้อำนาจแก่สุลต่านมาก ชาติตะวันตกจึงมองว่าไม่เป็นประชาธิปไตยและเรียกร้องให้แก้ไข่ แต่พระองค์ปฏิเสธ รัสเซียจึงโจมตีจักรวรรดิออตโตมันในคาบสมุทรบอลข่าน และเทือกเขาคอเคซัสใน พ.ศ. 2420 โดยอ้างว่าเป็นสงครามเพื่อปกป้องชาวสลาฟที่นับถือศาสนาคริสต์ ในที่สุดรัสเซียยกทัพมาถึงกรุงคอนสแตนติโนเปิล ในระหว่างนั้น สุลต่านมีความขัดแย้งกับรัฐสภาในการออกกฎหมาย พระองค์จึงยุบสภาเมื่อ 13 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2420 แล้วไม่มีการเลือกตั้งใหม่อีกเลย

สงครามกับรัสเซียสิ้นสุดลงโดยสนธิสัญญาซานสเตฟาโน โดยออตโตมันต้องให้เอกราชแก่เซอร์เบีย โรมาเนีย มอนเตเนโกร ให้บัลแกเรียปกครองตนเอง และยกมณฑลเบสซาเรเบีย เบเตกซ์และและอาร์ตจานให้แก่รัสเซีย อย่างไรก็ตาม ต่อมา อังกฤษและออสเตรีย-ฮังการีเข้ามาบีบให้รัสเซียทำสนธิสัญญาใหม่ โดยลดขนาดของบัลแกเรียให้เล็กลง ออสเตรีย-ฮังการีมีอำนาจในการบริหารบอสเนียและเฮอร์เซโกวีนา ส่วนอังกฤษได้ตั้งฐานทัพที่เกาะไซปรัส

สุลต่านอับดุลฮามิดที่สองทรงมีข้อขัดเคืองกับมัดฮัต ปาชา และระแวงว่าปาชาจะเป็นศัตรูจึงคิดกำจัด โดยเนรเทศออกจากจักรวรรดิในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2419 ก่อนจะให้ไปเป็นข้าหลวงแห่งซีเรียและอิซมีร์ ต่อมาใน พ.ศ. 2424 ทรงกล่าวหาว่าปาชามีส่วนในการลอบปลงพระชนม์สุลต่านอับดุล อะซีซใน พ.ศ. 2419 ก่อนจะพิพากษาว่าผิดจริงและถูกเนรเทศไปอาระเบีย และถูกลอบสังหารในที่สุดใน พ.ศ. 2426สุลต่านอับดุลฮามิดที่สองทรงระแวงเสมอว่าจะมีคนปองร้าย จึงมีตำรวจลับไว้ป้องกันพระองค์ มักอาศัยอยู่ในวังที่สร้างใหม่นอกกรุงคอนสแตนติโนเปิลชื่อพระราชวังเยิลเดิซ ใน พ.ศ. 2424 มหาอำนาจในยุโรปพยายามเข้ามายึดครองดินแดนในจักรวรรดิออตโตมาน เช่น บังคับให้ยกเทสซาลีให้กรีซ ฝรั่งเศสยึดตูนีเซียเป็นรัฐในอารักขา และอังกฤษยึดครองอียิปต์ ในขณะที่พระองค์พยายามรักษาอำนาจและสร้างความนิยมในหมู่ชาวอาหรับ ส่งเสริมการไปแสวงบุญที่เมกกะ สร้างทางรถไฟสายฮิจาซจากดามัสกัสไปยังเมดินา ระหว่าง พ.ศ. 2444 – 2451 โดยไม่ใช้เงินจากยุโรป ทรงสนับสนุนการสร้างรถรางและสาธารณูปโภค ขยายเครือข่ายโทรเลขไปทั่วจักรวรรดิ ส่งเสริมการจัดตั้งสถาบันการศึกษาแบบตะวันตก ก่อตั้งมหาวิทยาลัยอิสตันบูลใน พ.ศ. 2443

อย่างไรก็ตาม พระองค์ต้องเผชิญกับการต่อต้านทั้งจากชาวเติร์กและกลุ่มชนอื่นในจักรวรรดิ กลุ่มนักศึกษาแพทย์และทหารได้รวมตัวกันจัดตั้งกลุ่มยังเติร์กเพื่อรอโอกาสจะยึดอำนาจ ชาวอาหรับ กรีก และอาร์เมเนียได้รับแนวคิดชาตินิยมจากตะวันตกและพยายามแยกตัวเป็นอิสระ ชาวกรีกบนเกาะครีตก่อกบฏเพื่อขอแยกตัวไปรวมกับกรีซ สุลต่านอับดุลฮามิดที่สองให้ทหารปราบปรามอย่างรุนแรง กรีซจึงประกาศสงครามกับออตโตมานใน พ.ศ. 2440 ผลของสงครามออตโตมานเป็นฝ่ายชนะ แต่ชาติตะวันตกกลับยื่นมือเข้ามาบีบบังคับจนพระองค์ต้องยอมรับให้เกาะครีตปกครองตนเอง

ในการปราบปรามกลุ่มยังเติร์ก พระองค์ทรงปราบปรามด้วยความรุนแรง จนกระทั่งนายพลเชมซี ปาชา นายทหารของพระองค์ถูกทหารด้วยกันเองยิงเสียชีวิตหลังจากรายงานข่าวการปราบปรามพวกยังเติร์กมายังพระองค์เมื่อ 23 กรกฎาคม พ.ศ. 2451 ในวันรุ่งขึ้น พระองค์จึงออกประกาศว่าจะยอมให้เลือกตั้งสมาชิกรัฐสภาและประกาศใช้รัฐธรรมนูญ ต่อมาอีก 9 เดือน สุลต่านพยายามจะยึดอำนาจคืน กลุมยังเติร์กรู้ตัวก่อนจึงตัดสินใจถอดพระองค์ออกจากราชสมบัติเมื่อ 28 เมษายน พ.ศ. 2452 และตั้งอนุชาของพระองค์ขึ้นเป็นสุลต่านแทน พระนามว่าสุลต่านเมห์เมดที่ 5 พระองค์ถูกเนรเทศไปอยู่เมืองซาโลนิกา แต่ได้เสด็จกลับมาประทับที่พระราชวังเบย์เลอร์เบยีที่กรุงคอนสแตนติโนเปิลฝั่งเอเชียจนสิ้นพระชนม์เมื่อ 10 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2460 รวมพระชนม์ได้ 75 พรรษา